《說文解字》內容共十五卷，以小篆為研究對象，同時參照小篆以外的古文、籀文，其中一至十四卷為文字解說，十五卷為敘目，每卷都分上下兩篇，實為三十卷。共收字頭9353個，重文（古文、異體等）1163個，字頭以小篆為準，兼有古文、籀文等異體。

《說文解字》首創漢字部首，順應了統一規范漢字的時代要求，根據“方以類聚，物以群分，同牽條屬，共理相貫，雜而不越，據形系聯”的原則，以字形為綱，因形立訓，將漢字中相同的形旁作為分類的基準，分540個部首排列，同部字的個字就是部首，并用“凡某之屬皆從某”標明。凡同從一個偏旁的字都列在一起，討原以納流，執要以說詳，措意于揭示詞語的內在規律和詞義系統。